Plateforme Essais de Phase I en Oncologie

Exemples d'Etudes

En matière de modélisation appliquée au développement des médicaments, les domaines d’expertise de la plateforme de phase I s’étendent à toutes les phases du développement du médicament. Quelques exemples permettent d’illustrer ces compétences.

Modélisation de données précliniques :

Une démarche et un algorithme ont été mis au point pour analyser les données toxicogénomiques issues de l’analyse du génome entier par puce à ADN, déterminer les doses de référence (BMD, Benchmark dose) et la limite inférieure de l’intervalle de confiance des BMD. Cette technique a été appliquée à la toxicité testiculaire du flutamide chez le rat.

  • Colomban O, Naudet B, Maucort-Boulch D, Roy P, Girard P. Toxicogenomic dose-response models for DNA chips data from rats treated by flutamide. PAGE 19 (2010) Poster 1854

Scaling animal-homme

Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie permettent notamment de transposer les données cinétiques de l’animal à l’homme et de prédire la cinétique chez l’homme à partir de données animales. Cette approche a été mise en oeuvre et couplée à d’autres modèles pour estimer l’occupation des récepteurs et la probabilité d’un score d’effet pour la ciclosporine utilisée lors de greffe de moelle en pédiatrie.

  • Gérard C, Bleyzac N, Girard P, Freyer G, Bertrand Y, Tod M. Influence of cyclosporin dosing schedule on receptor occupancy in bone marrow transplantation: analysis with a PBPK-PD model. PAGE 19 (2010) Poster 1924
  • Gérard C, Bleyzac N, Girard P, Freyer G, Bertrand Y, Tod M. Influence of Dosing Schedule on Organ Exposure to Cyclosporin in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Analysis with a PBPK Model. Pharm Res. 2010 Dec;27(12):2602-13. Abstract ICI
  • Gérard C, Bleyzac N, Girard P, Freyer G, Bertrand Y, Tod M. Links Between Cyclosporin Exposure in Tissues and Graft-Versus-Host Disease in Pediatric Bone Marrow Transplantation: Analysis by a PBPK Model. Pharm Res. 2011 Mar;28(3):531-9. Abstract ICI

Modèle de croissance tumorale couplé à des biomarqueurs

En collaboration avec B. Ribba, chercheur à l’INRIA, un modèle de croissance tumorale prenant en compte le pourcentage de tissu nécrotique et hypoxique a été développé. Ce modèle repose sur la mesure de biomarqueurs histologiques. Une application à l’étude de l’effet anti-angiogénique du sunitinib chez des souris xénogreffées a été publiée.

  • Ribba B,, Watkin E, Tod M, Girard P, Grenier E, You B, Wei M, Giraudo E, Freyer G. Combined analysis of tumor size data and histological biomarkers drives the development of a semi-mechanistic model of the effect of the antiangiogenic drug Sunitinib in mice. PAGE 19 (2010) Poster 1801
  • Ribba B, Watkin E, Tod M, Girard P, Grenier E, You B, Giraudo E, Freyer G. A model of vascular tumour growth in mice combining longitudinal tumor size with histological biomarkers. Eur J Cancer. 2011 Feb;47(3):479-90. Abstract ICI

Modèle de croissance tumorale couplé à un modèle d’interaction

En collaboration avec L. Payen (Lyon I), A. Di Pietro (IBCP) et A. Boumendjel (Université de Grenoble), notre équipe participe au développement de nouveaux inhibiteurs de la BCRP permettant de réverser la résistance à certains anticancéreux comme l’irinotécan. Nous avons développé un modèle de croissance tumorale couplé à un modèle K-PD d’interaction entre l’irinotecan et le MBLI87 pour caractériser les propriétés de l’inhibiteur (MBLI87) et planifier les expériences du développement.

  • Sostelly A, Payen L, Guitton J, Boumendjel A, Di Pietro A, Falson P, Freyer G, Tod M Characterization of the interaction between irinotecan, SN-38 and MBLI-98, a new BCRP inhibitor, with a multi-scale semi-mechanistic PKPD model. PAGE 20 (2011) Poster 2091
  • Sostelly A, Payen L, Ribba B, Di Pietro A, Falson P, Girard P, Tod M. Modelling the interaction between Irinotecan and efflux transporters inhibitors: A KPD tumour growth inhibition model including interaction components. PAGE 19 (2010) Poster 1706

Recherche sur les biomarqueurs pour caractériser l’effet des médicaments

Ces dernières années, un modèle de dynamique du CA-125 couplé à un modèle de croissance tumorale a été développé chez des patients atteints de cancer de l'ovaire et a mis en évidence la corrélation d'un paramètre cinétique avec la survie sans rechute.

  • Wilbaux M, You B, Hénin E, Colomban O, Freyer G, Tod M. Population K-PD joint modeling of tumor size and CA-125 kinetics after chemotherapy in relapsed ovarian cancer (ROC) patients. PAGE 21 (2012) Communication orale 2587
  • Wilbaux M, You B, Hénin E, Colomban O, Tod M, Freyer G. Population K-PD modeling of CA-125 and tumor size kinetics in relapsed ovarian cancer patients. PAGE 20 (2011) Poster 2200
  • You B, Colomban O, Heywood M, Lee C, Davy M, Reed N, Pignata S, Fossati R, Emons G, Rehman K-L, Steffensen K-D, Petru E, Gebski V, Burges A, Tubiana- Matthieu N, Hansen M, Vasey P-A, Denison U, De Bruyne P, Oza A-M . Mathematical modeling of CA125 kinetics in recurrent ovarian cancer (ROC) patients treated with chemotherapy and predictive value of early modeled kinetic parameters in CALYPSO trial (a GCIG study). ASCO (2011) Poster 5065

Dans le cadre de l’essai COLOMET, nous avons développé un modèle permettant d’estimer de manière non invasive le débit sanguin dans des métastases hépatiques de cancer du colon chez des patients traités par bévacizumab. La technique repose sur l’échographie de contraste dynamique.

  • Fontanilles M, Pilleul F, Colomban O, Tranchand B, Schott AM, Chayvialle JA, Tod M. Modelization of bevacizumab effect on tumour perfusion assessed by Dynamic Contrast Enhanced Ultrasonography. PAGE 18 (2009) Poster 1546

L’approche par pharmacocinétique de population a été utlisée pour caractériser de façon dynamique la décroissance de plusieurs marqueurs tumoraux sériques (PSA, hCG, AFP, CA-125) chez des patients atteints de cancers et traités par chirurgie ou chimiothérapie. En outre, un modèle mécanistique destiné à décrire les produtions de PSA par les différents compartiments prostatiques a été développé sur la base de valeurs de PSA mesurées après chirurgie chez des patients atteints d’adénome ou de cancer de prostate.

  • You B, Perrin P, Paparel P, Freyer G, Colomban O, Tranchand B, Girard P. Kinetic models of PSA decrease after surgery in prostate tumor diseases as a help for clinician interpretation. PAGE 16 (2007) Communication orale 1119
  • You B, Pollet-Villard M, Fronton L, Labrousse C, Schott AM, Hajri T, Girard P, Freyer G, Tod M, Tranchand B, Colomban O, Ribba B, Raudrant D, Massardier J, Chabaud S, Golfier F. Predictive values of hCG clearance for risk of methotrexate resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasias. Ann Oncol. 2010 Aug;21(8):1643-1650. Abstract ICI
  • You B, Fronton L, Boyle H, Droz JP, Girard P, Tranchand B, Ribba B, Tod M, Chabaud S, Coquelin H, Fléchon A. Predictive value of modeled AUC(AFP-hCG), a dynamic kinetic parameter characterizing serum tumor marker decline in patients with nonseminomatous germ cell tumor. Urology. 2010 Aug;76(2):423-429. Abstract ICI
  • You B, Perrin P, Freyer G, Ruffion A, Tranchand B, Hénin E, Paparel P, Ribba B, Devonec M, Falandry C, Fournel C, Tod M, Girard P. Advantages of prostate-specific antigen (PSA) clearance model over simple PSA half-life computation to describe PSA decrease after prostate adenomectomy. Clin Biochem 2008;41(10-11):785-795. Abstract ICI
  • You B, Girard P, Paparel P, Freyer G, Ruffion A, Charrié A, Hénin E, Tod M, Perrin P. Prognostic value of modeled PSA clearance on biochemical relapse free survival after radical prostatectomy. Prostate. 2009 Sep 1;69(12):1325-1333. Abstract ICI
  • Sostelly A, Hénin E, You B, Girard P, Karlsson MO. Simultaneous modelling of PSA production in Prostatic Benign Hyperplasia (PBH) and prostatic adenocarcinoma patients treated by prostate surgery. PAGE 18 (2009) Poster 1497

Etudes de phase I

Notre équipe est impliquée dans la réflexion sur le design des études de phase I. En particulier, la méthode de réévaluation séquentielle (CRM) peut être mise en oeuvre pour diminuer le nombre de patients nécessaires. Nous avons évalué plusieurs modèles dose-toxicité et montré leur impact.

  • Colomban O, Vassal G, Hénin E, Girard P, Tranchand B. Modèles de toxicité de l’irinotécan (CPT-11) et recherche de la dose maximale tolérée par la méthode de réévaluation en continu. 11ème Journées du GPCO, 2006 Poster

Dans un essai de phase Ib développé en collaboration avec le Département de Pharmacocinétique de la Faculté de Pharmacie de Marseille (Prs A Iliadis et D. Barbolosi), une adaptation des doses et du schéma d’administration de la chimiothérapie EPIRUBICINE-DOCETAXEL a été possible sur la base des prédictions d’un modèle mathématique PK-PD et a permis une augmentation de la dose-intensité de la chimiothérapie sans exacerbation de la toxicité. Détail ICI

Modélisation de données catégorielles en phase II et III

L’effet et la tolérance des anticancéreux sont souvent évalués par des scores ou des grades. Nous avons participé au développement des approches PK-PD appliquées à des données catégorielles. Par exemple, la relation concentration-effet de l’inolimomab dans le traitement de la GVH aigüe a été établie par un modèle de ce type. De même, la relation entre l’historique des doses et la sévérité du syndrôme main-pied provoqué par la capécitabine a été caractérisée par un modèle K-PD catégoriel.

  • Dartois C, Freyer G, Lemenuel A, Darlavoix I, Vermot Desroches C, Michallet M, Tranchand B, Girard P. Exposure-efficacy model of a monoclonal antibody administered in acute graft versus host disease.Leiden 2006 Poster
  • Dartois C, Freyer G, Michallet M, Hénin E, You B, Darlavoix I, Vermot-Desroches C, Tranchand B, Girard P. Exposure-effect population model of inolimomab, a monoclonal antibody administered in first-line treatment for acute graft-versus-host disease. Clin Pharmacokinet 2007; 46(5):417-432. Abstract ICI
  • Hénin E, Trillet-Lenoir V, Tranchand B, Tod M, Girard P. Patient compliance estimated from pharmacokinetic sample: application to Imatinib. AAPS (2008) Poster # W4310
  • Hénin E, You B, Vancutsem E, Hoff P, Cassidy J, Twelves C, Zuideveld K, Sirzen F, Dartois C, Freyer G, Tod M, Girard P. A Dynamic Model of Hand-and-Foot Syndrome in Patients Receiving Capecitabine. Clin Pharmacol Ther 2009;85:418-425. Abstract ICI

Evaluation de la compliance aux chimiothérapies orales.

L’efficacité et la tolérance dépendent de l’observance des patients. L’observance peut être caractérisée, et prise en compte dans l’analyse des effets du médicament, par des modèles spécifiques. Nous avons développé des techniques pour analyser la compliance à partir de mesures de concentration ou de pilulier électronique.

  • Hénin E, Trillet-Lenoir V, Tranchand B, Tod M, Girard P. Patient compliance estimated from pharmacokinetic sample: application to Imatinib. AAPS (2008) Poster # W4310
  • Hénin E, Tod M, Trillet-Lenoir V, Rioufol C, Tranchand B, Girard P. Pharmacokinetically Based Estimation of Patient Compliance with Oral Anticancer Chemotherapies: In Silico Evaluation. Clin Pharmacokinet 2009 Jun 6;48(6):359-369. Abstract ICI
  • Girard P, Blaschke TF, Kastrissios H, Sheiner LB. A Markov mixed effect regression model for drug compliance. Stat Med. 1998 Oct 30;17(20):2313-2333. Abstract ICI